05 Mag Report del primo questionario effettuato nell’ambito del CAMPUS CML

A cura di Massimo Breccia, Giuseppe Saglio, Robin Foà, Enrica Orsini

Coordinatori Scientifici del Campus CLL: Massimo Breccia – Roma, Giuseppe Saglio – Torino.

Coordinatori dei Gruppi di Lavoro: Elisabetta Abruzzese – Roma, Monica Bocchia – Siena, Massimiliano Bonifacio – Verona, Fausto Castagnetti – Bologna, Carmen Fava – Torino, Sara Galimberti – Pisa, Antonella Gozzini – Firenze, Gabriele Gugliotta – Bologna, Alessandra Iurlo – Milano, Roberto Latagliata – Roma, Luigia Luciano – Napoli, Patrizia Pregno – Torino, Giovanna Rege Cambrin – Orbassano (TO), Gianantonio Rosti – Bologna, Simona Soverini – Bologna, Fabio Stagno – Catania, Mario Tiribelli – Udine.

Hanno contribuito al questionario in oggetto:

Elisabetta Abruzzese – Roma, Vincenzo Accurso – Palermo, Mario Annunziata – Napoli, Immacolata Attolico – Bari, Sara Barulli – Pesaro, Germana Beltrami – Genova, Gianni Binotto – Padova, Monica Bocchia – Siena, Massimiliano Bonifacio – Verona, Massimo Breccia – Roma, Giovanni Caocci – Cagliari, Isabella Capodanno – Reggio Emilia, Francesco Cavazzini – Ferrara, Elena Crisà – Novara, Monica Crugnola – Parma, Mariella D’Adda – Brescia, Chiara Elena – Pavia, Carmen Fava – Torino, Luca Franceschini – Roma, Sara Galimberti – Pisa, Antonella Gozzini – Firenze, Tamara Intermesoli – Bergamo, Alessandra Iurlo – Milano, Gaetano La Barba – Pescara, Sabrina Leonetti Crescenzi – Roma, Luciano Levato – Catanzaro, Alessandro Lucchesi – Meldola, Luigia Luciano – Napoli, Francesca Lunghi – Milano, Debora Luzi – Terni, Alessandro Maggi – Taranto, Alessandra Malato – Palermo, Maria Cristina Miggiano – Vicenza, Michele Pizzuti – Potenza, Patrizia Pregno – Torino, Davide Rapezzi – Cuneo, Giovanna Rege Cambrin – Orbassano (TO), Gianantonio Rosti – Bologna, Sabina Russo – Messina, Rosaria Sancetta – Venezia Mestre, Grazia Sanpaolo – San Giovanni Rotondo, Anna Rita Scortechini – Ancona, Federica Sorà – Roma, Fabio Stagno – Catania, Agostino Tafuri – Roma, Mario Tiribelli – Udine, Iolanda Donatella Vincelli – Reggio Calabria.

REPORT

Durante il lockdown dovuto alla pandemia COVID-19, diverse iniziative sono sorte in Italia per identificare il rischio di contagio virale nella popolazione di pazienti affetti da patologie neoplastiche ematologiche.

Tra le varie iniziative Campus, nel gennaio 2019 è stato creato il Campus-CML, con ben 7 sottogruppi di lavoro che si stanno occupando attivamente di sviluppare diverse tematiche clinico-biologiche che riguardano questa patologia.

I rappresentanti dei diversi gruppi, a seguito di una TC di condivisione del progetto, hanno deciso di preparare una survey online sull’impatto che l’attuale pandemia ha avuto nell’approccio ai pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC). E’ stato inviato un questionario con 20 domande ai Centri italiani partecipanti al Campus-CML, per poter avere un quadro preciso della situazione italiana, non solo sulla prevalenza dell’infezione, ma anche sull’impatto che questa ha avuto sulla gestione dei malati dal punto di vista del monitoraggio, della distribuzione dei farmaci e delle attività svolte nei trial specifici per questa patologia.

Questo alla luce anche di alcuni dati pubblicati in vitro sul possibile ruolo protettivo degli inibitori tirosin-chinasici (TKI) sull’infezione virale da Sars-Cov2. Il gruppo di Sisk e colleghi già nel 2016 aveva evidenziato come imatinib prevenisse la fusione della membrana virale del severe acute respiratory syndrome coronavirus (Sars-Cov2), del Middle East respiratory syndrome coronavirus (Mers-Cov) e dell’infectious bronchitis virus (IBV) (Coleman et al, J Virol. 2016;90:8924-33). Tutti questi virus utilizzano il meccanismo dell’endocitosi e imatinib sembrerebbe, in vitro, ridurre il titolo virale attraverso l’inibizione della fusione tra membrana virale e membrana cellulare umana. Un’altra pubblicazione ha indicato tra i farmaci potenzialmente attivi verso l’azione virale anche il dasatinib e il ponatinib, rispettivamente seconda e terza generazione dei TKI. Ad ora nessun dato è stato riportato in vivo.

Il questionario è stato compilato in breve tempo da 47 Centri diffusi su tutto l’ambito nazionale, con dati raccolti fino alla seconda metà di aprile.

Prevalenza dei casi COVID-19 fra i pazienti con LMC

Come per gli altri questionari realizzati, la prima indagine ha riguardato il dato epidemiologico dell’infezione da COVID-19 in Italia tra i pazienti affetti da LMC.  E’ stata raccolta una casistica di 6883 pazienti da tutta Italia. Sono risultati positivi confermati 12 pazienti sintomatici. Una prevalenza quindi apparentemente estremamente bassa, in linea con quanto osservato nelle leucemie acute linfoblastiche Ph+ (dati raccolti attraverso il Campus ALL e in press sul Br J Haematol). Tale dato potrebbe chiaramente essere sottostimato, considerando tutti i pazienti non testati per l’infezione virale. Tra i 12 pazienti contagiati, 2 appartenevano al personale sanitario (un’infermiera e un medico) e la gran parte di questi pazienti erano trattati e seguiti nelle regioni del Nord Italia, dove la prevalenza dell’infezione è stata molto elevata. Sono stati riportati due decessi, uno dei due in una paziente di 91 anni. In aggiunta, sono stati riferiti anche altri 5 pazienti con sintomatologia respiratoria tipica, ma senza conferma di positività.

Procedure di sorveglianza e isolamento dei pazienti

Per quanto riguarda il test diagnostico per COVID-19, l’89% dei partecipanti ha dichiarato che i pazienti affetti da LMC sono stati testati solo in presenza di febbre e sintomi. Soltanto il 9% ha riportato di testare regolarmente i pazienti. In caso di positività, il 94% ha dichiarato di ricoverare i pazienti in appositi reparti sorti ad hoc per tale tipologia di pazienti (COVID-Unit/Hospital), mentre il 6% in apposite stanze isolate o in stanze a pressione negativa.

Misure di protezione e sorveglianza sul personale sanitario

Trentasei dei 47 Centri rispondenti sono stati adattati a COVID-Hospital. Malgrado questo, l’83% dei centri ha adottato per il proprio personale sanitario come mezzi opportuni di protezione (DPI) le mascherine chirurgiche. Solo nel 6% dei Centri vengono utilizzate maschere FFP2 o FFP3: la gran parte di questi Centri è localizzato nel Nord, dove l’incidenza è stata maggiore.

Il 49% dei sanitari è stato testato per COVID-19 durante questo periodo, ma solo in determinate situazioni, non routinariamente, mentre il 43% non è stato mai testato e solo l’8% ha eseguito tamponi di sorveglianza.

Impatto dell’infezione sulle attività di laboratorio

Il 18% dei Centri intervistati ha riportato difficoltà ad eseguire un work-up diagnostico includente metodiche citogenetiche o molecolari alla diagnosi, come pure durante il trattamento per il monitoraggio della malattia residua minima (MRD). Il problema legato alla diagnostica può essere dovuto alla riduzione temporanea di personale laboratoristico per le importanti e serie restrizioni universitarie durante la pandemia. Tutto il personale a tempo determinato non strutturato non ha potuto svolgere appieno le proprie mansioni. Va rimarcato altresì come personale di laboratorio sia confluito in laboratori COVID.

E’ stato quindi chiesto come il medico abbia continuato il monitoraggio molecolare nei pazienti in trattamento con TKIs: i controlli schedulati sono stati posticipati di 1 o 2 mesi dal 66% dei rispondenti. Il 34% ha posticipato se il paziente era in malattia stabile, il 17% se aveva raggiunto almeno una MR4 stabile e il 15% se il paziente aveva raggiunto almeno una MR3 stabile.

Impatto della pandemia sulla gestione clinica

Nel periodo analizzato, 12 Centri sui 47 rispondenti hanno riportato una diminuzione delle diagnosi di LMC. Per i pazienti che erano in appuntamento ma senza la necessità di eseguire un controllo della malattia residua mediante metodica molecolare, l’appuntamento è stato rimandato nel 64% dei casi. I pazienti che non hanno avuto o potuto avere accesso alla struttura sono stati contattati prevalentemente tramite telefono (45%), per email (33%), inviando le analisi per fax (9%) o con entrambi i metodi (13%).

L’emergenza COVID-19 sembra avere avuto un impatto clinico sulla possibile proposta di sospensione della terapia. Da alcuni anni l’endpoint per molti pazienti affetti da LMC in trattamento con TKIs è infatti la sospensione della terapia dopo aver raggiunto una risposta molecolare profonda e stabile nel tempo. Questo comporta un monitoraggio attivo della malattia residua mensilmente per almeno i primi 6 mesi, con maggiore impegno per il paziente e per la struttura. Il 58% degli ematologi partecipanti alla survey non ha proposto tale strategia durante la pandemia, mentre il 34% ha continuato a proporre la sospensione. Nei pazienti già in sospensione durante l’inizio della pandemia, il monitoraggio è stato mantenuto come tale nel 74% dei pazienti, mentre ha subito delle modifiche nel 13%. Non è stato eseguito soltanto dal 2% dei Centri.

E’ stato inoltre chiesto se ci sono state conseguenze del lockdown sulla distribuzione dei farmaci. Nessun centro ha riportato problemi nella fornitura di imatinib, considerando che dal 2017 è diventato generico in Italia e attualmente è distribuito dalle farmacie locali. Gli inibitori di seconda e terza generazione sono invece sotto controllo di AIFA e quindi distribuiti dalle farmacie ospedaliere: soltanto il 48% dei centri ha riportato una normale distribuzione. Il 24% ha sottolineato delle difficoltà, mentre il 12% si è avvalso di servizi messi a disposizione dalle case farmaceutiche che recapitavano a domicilio del paziente il farmaco necessario. Nel 10% dei Centri è stata garantita una fornitura di più mesi di farmaco e in alcuni casi la distribuzione ospedaliera è stata a carico del personale medico e non del farmacista.

Impatto della pandemia sulla gestione dei trial clinici

L’infezione virale da COVID-19 sembra avere già avuto un impatto anche sul normale svolgimento dei trial clinici. Il 34% dei Centri ha infatti sospeso i trial clinici specifici per la LMC e gli eventuali arruolamenti, mentre il 47% dei Centri ha continuato senza problemi. L’8% dei Centri ha invece continuato, ma riportando delle difficoltà nel seguire i pazienti arruolati. Durante l’emergenza, AIFA ha emesso un decreto che permetteva ai pazienti arruolati di eseguire le analisi ed i controlli schedulati dal trial in Centri vicino al proprio domicilio, con successivo rimborso per la struttura ospitante. Il 51% dei centri si è adeguato a tale decreto, mentre il 36% non ha preso in considerazione tale possibilità.

Dai dati rilevati da questa survey è emerso che fino alla metà di aprile, scadenza per la compilazione del questionario, il numero di pazienti affetti da LMC e contagiati dal virus è stato estremamente basso. Pur considerando che non tutti i pazienti hanno eseguito il tampone ma che questo è stato eseguito solo in pazienti con sintomi e/o febbre o che erano stati a contatto con soggetti positivi, va comunque sottolineato che la prevalenza dell’infezione in questa popolazione è simile ad altre patologie ematologiche, ed in particolare ai pazienti con LAL Ph+ ugualmente trattati con TKIs. Il ruolo protettivo dei TKIs non può quindi essere escluso a priori.

La pandemia ed il lockdown hanno avuto conseguenze in alcuni Centri per lo svolgimento delle indagini diagnostiche e sui normali controlli clinici. Nella maggior parte dei Centri consultati, un approccio di telemedicina è stato introdotto nella pratica clinica e tutti i pazienti hanno avuto comunque l’opportunità di avere un contatto con il proprio medico e/o equipe.

La possibile sospensione dei TKIs è stata rimandata nella maggior parte dei pazienti che avevano le caratteristiche per farlo, a causa della necessità di eseguire poi controlli mensili della malattia residua, evitando quindi l’accesso ai Centri in questo momento difficile. Alcuni Centri hanno avuto difficoltà anche per la distribuzione dei farmaci soggetti a monitoraggio.